Estrés IV: El estrés crónico como factor de riesgo.

Resulta muy complicado definir el estrés crónico. Los estresores pueden ser múltiples y muy diferentes, con patrones temporales variables y con un efecto totalmente distinto en cada individuo. Pero en lo que respecta al riesgo cardiovascular (RCV) existe un denominador común que descubriremos un poco más adelante.

A diferencia del estrés agudo, que puede ser fisiológico, el estrés crónico es siempre una situación patológica o, en el mejor de los casos, una adaptación alostática por la que pagamos un precio.

Versión oficial. Con el Status Quo no se juega.

La personalidad tipo A, en los años 50, y la personalidad tipo D, en los años 90, surgieron como modelos de estrés crónico asociados a la personalidad.

Los individuos con personalidad tipo A se caracterizan por su competitividad, ambición, impaciencia, irritabilidad y hostilidad, con frecuentes ataques de ira y muestras de agresividad.

Las personalidades tipo D tienen y anticipan intensas emociones negativas (rabia, dolor emocional, pesimismo, disforia) e inhiben constantemente la expresión de dichas emociones por el miedo a ser juzgados. Tienen una baja autoestima y una imagen negativa de sí mismos. Esto los convierte en personas insegura y ansiosas en situaciones sociales.

La verdad es que ambos parecen modelos infalibles de estrés y, de hecho, los estudios iniciales mostraban una importante asociación con la enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, a medida que se acumulaban estudios de mayor tamaño y una metodología más cuidada, la evidencia se fue diluyendo hasta desaparecer. Son muy interesantes los detalles sobre la caída de estos mitos. Os dejo los enlaces a las referencias para que curioseéis (ref 1, ref 2, ref 3, ref 4).

Haciendo otra interpretación de la evidencia y convencidas de que esta forma de estrés implica un riesgo, las guías de práctica clínica de la ESC, hacen constar la personalidad tipo D, la ira y la hostilidad como factores reconocidos de riesgo.

El estudio INTERHEART es un macroestudio de casos y controles con casi 22.000 individuos de 52 países diferentes de todos los continentes. Pretendía identificar los factores asociados a los casos incidentes de Infarto Agudo de Miocardio (IAM). Se llevaron una agradable sorpresa al comprobar que 9 factores explicaban el 90% de los IAM: Tabaco, Hipertensión arterial (HTA), Lípidos, Diabetes (DM), Obesidad, Dieta, Actividad física (AF), Consumo de alcohol y Factores psicosociales (FPS).

Los FPS del INTERHEART se midieron con un cuestionario con ítems sobre estrés laboral, estrés doméstico, estrés económico, eventos vitales estresantes, depresión y el locus de control y, se refieren, por lo tanto, al estrés crónico percibido por los individuos.

En el INTERHEART, los FPS hacían 2.5 veces más probable el IAM (3.5 en mujeres y 2.3 en varones. Riesgo atribuible del 40 y 25% respectivamente). Los terceros en el ranking. No está nada mal.

Los estudios Whitehall II (ref), llevados a cabo en una cohorte prospectiva de más de 10.000 trabajadores del servicio civil británico, evaluaban el efecto en la salud de los distintos estratos laborales. Los desempeños laborales de los estratos socioeconómicos más bajos, se asociaban con una mayor morbimortalidad total y cardiovascular. En parte por una mayor asociación con otros FRCV (tabaco, IMC, AF, tiempo libre, HTA…), pero también de forma independiente. En este estudio no se les preguntaba a los trabajadores por el estrés percibido, se analizaba el efecto de los trabajos menos favorecidos asumiendo que eran estresores objetivos.

Estos y otros estudios han hecho que las guías de práctica clínica incluyan también el estatus socioeconómico bajo, el estrés laboral y familiar, el aislamiento social, la ansiedad, la depresión, el estrés postraumático y otras enfermedades mentales, entre los factores de riesgo psicosocial.

Os copio literalmente la explicación oficial para este aumento del riesgo:

“Los mecanismos que relacionan los factores psicosociales con el aumento del riesgo CV son los hábitos de vida poco saludables (tabaco, comida y menos AF) y la baja adherencia a las recomendaciones sobre los cambios conductuales o la medicación. Además, la depresión y el estrés crónico se asocian a alteraciones en la función autonómica, en el eje hipófisohipotalámico y en otros marcadores endocrinos, que afectan a los procesos hemostáticos e inflamatorios, la función endotelial y la perfusión miocárdica. El riesgo aumentado en pacientes con depresión también puede deberse, en parte, a los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos.

Leo esto y me quedo con la sensación de que los FPS son dañinos para el aparato cardiovascular, sobre todo, porque la gente no cumple con las recomendaciones. Esperemos que sea cierto, porque sino estaríamos echando la culpa a quien no la tiene. Aun así, como…

“Sigue sin conocerse si la búsqueda sistemática de factores de riesgo psicosociales contribuye a disminuir los futuros eventos cardiacos“.

…podemos ignorarlos o, intentar identificarlos “con el fin de identificar posibles obstáculos para a la implementación de cambios en el estilo de vida o la adherencia a la medicacion”.

Es decir, podemos ignorar los problemas psicosociales de la gente si conseguimos que nos hagan caso con el tratamiento. Porque lo verdaderamente importante…

Pa mear y no echar gota! Pero así lo hacemos. No hacemos ningún esfuerzo en indagar o intervenir sobre los FPS, le dedicamos un minuto al consejo sobre dieta, ejercicio y tabaco y nos aseguramos de que no le falte ninguna de las pastillas que toca poner. No se si es lo mejor pero, sin duda, es lo más fácil.

Si seguís leyendo, a lo mejor llegáis a la conclusión de que este enfoque podría ser bastante más futil de lo que pensamos. Pensadlo solo un minuto y cambiemos de tema. Que con el Status Quo no se juega.

Algunos hechos que hacen dudar

Es el momento de introducir un modelo de estrés crónico paradigmático. Los niveles crónicamente elevados de corticoides, bien endógenos (cortisol) o exógenos (cortisona, dexametasona…). El resultado es un cuadro clínico conocido como Síndrome de Cushing:

1. Disminuye la grasa subcutánea por la liberación de triglicéridos.
2. Aumentan los ácidos grasos libres en el torrente circulatorio.
3. Se degradan también las proteínas musculares y se liberan aminoácidos.
4. El cortisol antagoniza los efectos de la insulina en la mayor parte del cuerpo y se elevan los niveles de glucosa en sangre.
5. El hígado fabrica glucosa a partir de aminoácidos y glicerol.
6. Se acumula grasa en las vísceras dando lugar a obesidad abdominal.
7. Aumentan los niveles de TG y LDLc y disminuye el HDLc.
8. Aumenta la presión arterial.
9. Aumentan los niveles de fibrinógeno, PAI-1, Factor de Von Willebrand y la LP(a).

En resumen: Obesidad abdominal y sarcopenia, diabetes, hipertensión, dislipemia aterogénica y un estado protrombótico. Una bomba de relojería. No es de extrañar que el RCV esté incrementado hasta 4 veces en los individuos con síndrome de Cushing (ref 1, ref 2, ref 3).

Como veis, el cuadro clínico es el mismo que el de una respuesta de estrés e indistinguible del clásico síndrome metabólico (SM) (Síndrome X, Síndrome de Reaven o Síndrome de Resistencia a la Insulina). Ahora es imposible no pensar en una causa relacionada de alguna manera con el cortisol y el estrés en los pacientes con SM, que a su vez, es el responsable del gran grueso del RCV en la población general.

Per Bjorntorp, un pionero en investigación clínica y profesor de medicina interna sueco, está considerado como uno de los padres del SM. Trabajó intensamente sobre la idea del estrés como causa del SM. Definió tres tipos de respuesta del eje Hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HHS) en función del comportamiento del cortisol en la saliva.

• La respuesta normal se caracteriza por unos niveles de cortisol elevados por la mañana y bajos a última hora, sin elevaciones intensas en relación a estresores habituales.
• El segundo tipo tiene una respuesta circadiana fisiológica pero aumentos muy intensos de cortisol con estresores cotidianos.
• El tercer tipo, menos frecuente, mostraba niveles bajos de cortisol a primera hora de la mañana, respuestas muy pobres con el estrés y niveles normales a última hora y, además, niveles bajos de esteroides sexuales y GH y un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático.

Los 2 últimos grupos (sobre todo el último) mostraban una asociación clara con el SM. De esta manera, se ponía en evidencia la relación entre la disfunción del eje HHS y el SM. (ref 1 y ref 2.)

Volvamos a los tipos de personalidad A y D. Ambos se caracterizan por el estrés. Pero tienen un problema. Son constructos teóricos de distintas características de la personalidad. No necesariamente aíslan el verdadero elemento causal de la disfunción neuroendocrina. Si no se analiza solamente al verdadero responsable, el resto de las características solo hacen ruido y diluyen la verdadera asociación con el riesgo.

El patrón tipo A tiene más similitudes con la personalidad extrovertida, impulsiva, motivada, agresiva. El tipo C tiene más características depresivas, de indefensión, neuroticismo e introversíon. Los primeros dominan y tienen sensación de control. Los segundos carecen totalmente de sensación de control. La respuesta hormonal de las 2 formas de estrés es totalmente diferente. Puede que estemos hablando de eustrés y distrés.

En la personalidad tipo A es habitual ver niveles elevados de testosterona, mientras que en los introvertido e indefensos, son más habituales los niveles bajos de testosterona. Es curioso, porque los niveles bajos de testosterona están relacionados con un aumento del RCV (ref). Por otro lado, el ratio entre adrenalina, noradrenalina y cortisol también cambia a medida que disminuye la sensación de control. Según el Modelo de Henry y Stephens las situaciones sencillas se manejan con NA, pero a medida que disminuye el control, aumenta la ansiedad, se movilizan mecanismos de afrontamiento y aumenta la adrenalina. En las situaciones de mayor descontrol, se liberan ACTH y cortisol (ref). Esto enlaza con la falta de control e incertidumbre como elementos estresores asociados al riesgo.

En modelos experimentales de estrés psicosocial con roedores (especímenes que tienen que establecer una jerarquía de dominancia en nuevas comunidades) se ve que los individuos ofensivos se imponen como dominantes y los más defensivos como dominados. Ambos experimentan elevación en los niveles de corticosteroides y estrés, pero solo los dominados tienen niveles bajos de testosterona, elevación de leptina e insulina, atrofia tímica e hipertrofia suprarrenal. Las ratas dominantes pierden masa grasa y ganan masa magra, las subordinadas pierden grasa y masa magra. La recuperación del peso tras retirarles del estrés sucede a expensas de masa grasa, en forma de obesidad abdominal. Este fenómeno se repite con cada ciclo de estrés.

En comunidades de primates, los especímenes subordinados reciben más agresiones, pasan más tiempo solos y están más tiempo alerta. Estos, a su vez, desarrollan más obesidad abdominal, muestran una menor supresión del cortisol con dexametasona y tienen más SM y enfermedad coronaria (ref 1 y ref 2).

En personas hay pocos estudios que midan el efecto de los distintos tipos de personalidad sobre la incidencia de SM pero, los que lo hacen, todos apuntan a un aumento del riesgo en la incidencia y prevalencia de SM en personalidades negativas, distressadas hostiles e iracundas (ref)

Vamos a ver una serie de macabros experimentos hechos con humanos, que recuerdan a lo observado en los roedores y en los monos. Son ejemplos de exilio (en ocasiones en tierra propia), aislamiento social y estrés psicosocial. A ver cómo se asocian con el SM, la obesidad y la enfermedad coronaria. (ref).

• Los indios Pima se han visto divididos entre los que viven en Arizona (EEUU) (aislados en comunidades y sin ningún resto de su cultura) y los que mantienen su cultura y su tierra en Méjico. La fracción alienada residente en Arizona tiene tasas de enfermedad metabólica significativamente mayores que los que conservan su cultura.
• Los aborígenes australianos , tras ser colonizados, han sido exiliados en su propia tierra. La marginación y la sustracción de su cultura son un ejemplo brutal de estrés psicosocial que se acompaña de un aumento exagerado en las tasas de obesidad, diabetes y mortalidad.
• La primera generación de indios asiáticos que migran a un país occidental, son otro ejemplo de población alienada, con tasas mucho más altas de diabetes, SM y enfermedad coronaria que sus vecinos occidentales (incluso a pesar de fumar muchísimo menos).
• Lituania cuadruplicaba la mortalidad coronaria de Suecia en momento del estudio LiVicordia. Fenómeno que no se explica por los FRCV tradicionales y sí, por algunos FPS de riesgo.
• La dilución de la magia del efecto Roseto a medida que los golfos sicilianos habitantes de la ciudad homónima, abandonaban el insano estilo de vida que les hacía inmortales y adoptan y asimilan las costumbres americanas.
• Finlandia, líder mundial en enfermedad coronaria en la década de los 60 tras acoger a los 400.000 exiliados de la región de Karelia del norte después de la segunda guerra mundial.
• El relevo de Escocia por el mismo primer puesto (con epicentro en Glasgow), tras el éxodo de más de medio millon de Glasgovianos a ciudades residenciales sintéticas.

A menudo estos fenómenos se atribuyen a la dieta y la falta de ejercicio (ref). Pero no entiendo porqué alguien previamente activo y con buenos hábitos alimenticios, iba a empezar a comer mucho peor, a hacer menos ejercicio y a enfermar más que sus nuevos vecinos. ¿Y si fuera esto convinado con la genética? Puede. El problema es que ninguna de estas dos explicaciones tiene en cuenta a los ratones y los monos, ni las elevadas concentraciones de cortisol y catecolaminas en la orina de los aborígenes australianos (ref), los niveles anormalmente bajos de cortisol (respuesta tipo 3 de Bjorntorp) en los indios inmigrantes (ref) o la respuesta hormonal de estrés tan pobre de los lituanos cuando los comparas con los suecos (ref).

Y si miramos desde lejos, vemos que lo mismo está pasando con la población mundial. Aumentan imparables la obesidad, el SM y la diabetes. Lo siento, pero esto genético no puede ser. Pues será que comemos peor y hacemos menos ejercicio. Puede. Pero entonces estaríamos ignorando a los ratones, los monos, los aborigenes australianos, los indios, los lituanos y los Pimas. A ver si va a estar aumentando el amperaje de carga alostática en el mundo!

Acabamos de recorrer todo el camino entre el estrés crónico y la enfermedad cardiovascular. Es el momento de volver al INTERHEART

La versión alternativa. Acorralando al culpable

Fijaos en la tabla. Es muy interesante comprobar como tras el ajuste por todos los FRCV, los FPS son los únicos que les come terreno a los demás. Pero incluso este, parte de la base de que todos los FRCV son independientes.

Lógica aristotélica de bachillerato (aportación de Malkolm Kendrick):

• Sabemos que HTA, ApoB/ApoA (marcador de dislipemia aterogénica), obesidad abdominal y diabetes son componentes del SM.
• Sabemos también que el SM es el principal responsable de estos factores de riesgo en la población.
• Y sabemos que el estrés, bien por disfunción neuroendocrina o por una adaptación alostática, explica el SM por cambios neuroendocrinos.

No creeis que el papel del eje HHS quizás sea bastante más importante de lo que se suele considerar? Si alguien duda, que siga leyendo.

Hay otro dato en el estudio que, aunque no es nuevo, es muy pertinente. No figura en la lista porque se interpreta que las mujeres, no es que tengan menos eventos, sino que los tienen 10 años más tarde. Es curioso porque las estatinas, los iPCSKs, el Canakinumab… reducen los eventos en vez de retrasarlos. A ver si se aclaran! Otra posibilidad es que lo tengan claro y no quieren que nos aclaremos los demás. Pero, al lío. Porque debutan 10 años más tarde las mujeres? O porque tienen menos eventos? Traducido literalmente de la referencia: Las mujeres son mejores reconociendo que están estresadas y tienen mejores recursos de afrontamiento. Sus ejes HHS no reaccionan de la misma manera (liberan menos ACTH y cortisol ante el estrés) y, si lo hacen, tienen mejores redes sociales para afrontarlo.

Entre otros beneficios, el efecto hormético del ejercicio físico, produce una regulación a la baja de la respuesta neuroendocrina. Esto es equivalente a decir que tiene un efecto antiestrés.

Con el tabaco, más de lo mismo. Todo el mundo sabe que los minutos posteriores al consumo de un cigarro aumentan la FC, la PA y la trombogenicidad de la sangre. Suele pasar desapercibido que también aumentan la resistencia a la insulina, los TG y las LDL pequeñas y densas y disminuye HDL. Y, como no, la ACTH y cortisol también aumentan hasta un 50% de forma puntual con cada consumo (ref 1, ref 2).

Y la última pieza del puzzle. La que más gusto da poner. La relación en J entre el consumo de OH y la morbimortalidad cardiovascular parece una de las relaciones epidemiológicas más robustas que existen (ref). Beber poco es mejor que no beber nada y ambos son mejores que beber mucho. Definir poco y mucho es complicado y probablemente dependa de la tolerancia individual, pero parece que 1-2 unidades de OH diarias se asocian consistentemente con un mejor pronóstico. De forma caprichosa (o no), la relación entre el consumo de OH y el SM parece guardar una relación similar (ref 1, ref 2). A estas alturas ya no os sorprendo si os digo que el consumo crónico excesivo de OH produce una elevación en los niveles de cortisol y aumentos en la actividad simpática (ref 1, ref 2, ref 3) y que el consumo de una copa de vino blanco disminuye los niveles de cortisol y DHEA en saliva en los minutos posteriores a su consumo (ref).

Conclusiones: Fusilando al chivo expiatorio

La asociación de los factores de riesgo más populares (HTA, Diabetes, Colesterol, Inflamación) con el riesgo es incuestionable. La asociación causal de alguno de ellos con la enfermedad podría no ser tan incuestionable. Pensad en el impacto que tiene en el riesgo CV residual reducir el LDL a la mitad (FOURIER, ODYSSEY, SPIRE), o atacar a la inflamación (CANTOS, CIRT, AINES, corticoides). Incluso los iSGLT2, que sí parecen hacer algo con el pronóstico, no tienen ningún efecto sobre la aterotrombosis (CANVAS, EMPARREG, DECLARE). Si lo pensáis, tiene lógica. Curaríamos una infección con paracetamol para la fiebre? Lo que se propone con fármacos para todos estos factores de riesgo es el tratamiento sintomático de una enfermedad metabólica. Si no atacamos al verdadero culpable, poco efecto tendremos en el riesgo residual.

Por el contrario, con una intervención sobre el tabaquismo, la AF, el alcohol y los FPS, tarea harto complicada, actuaríamos sobre el eje HHS y, según lo dicho, sobre el origen del riesgo CV.

Otras entradas de la serie:

• Estrés y RCV 1: La respuesta de estrés.
• Estrés y RCV 2: Eustrés, Hormesis, Resiliencia, Distrés, Fatiga y Alostasis.
• Estrés y RCV 3: El riesgo cardiovascular asociado al estrés agudo.
• Estrés y RCV 5: La actividad física como ejemplo perfecto de respuesta de estrés
• Estrés y RCV 6: RCV agudo y crónico de la AF. Cual es el origen de la paradoja del deporte?

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