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Como conseguir que la gente se muera la mitad por 0 €

By | Ensayo clínico, Riesgo cardiovascular | 2 Comments

Hace unos días una paciente, totalmente ajena al mundo de la salud, me comentaba que había leído en la prensa, que un grupo gallego había hecho un estudio importantísimo sobre el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA).

Yo me mostré un poco excéptico y le expliqué que cuando hay un estudio importante twitter se encarga de bombardearte con menciones al mismo de forma inmediata. Ejemplos recientes son ISCHEMIA, EVAPORATE, ORIÓN 9 y 10, TWILIGHT-ACS, BETonMACE, COLCOT…, presentados en el AHA 2019 y difundidos desde el minuto 0 en redes sociales y otros canales científicos.

Luego, sus impresionantes resultados se comentan sin parar congreso tras congreso, y visita médica tras visita médica. Nadie queda indiferente cuando se pronuncian nombres tales como ODDYSEY, FOURIER, REDUCE IT, IMPROVE-IT, DAPA HF, DECLARE, PARADIGM, CANVAS, EMPAREG…

Ayer mismo, esa misma paciente me sacó los colores cuando, me trajo el dichoso paper del que ni había oido hablar.

Me lo acabo de leer y me deja boquiabierto.

Es un ensayo clínico enorme en el que han participado 40 centros gallegos de primaria y 292 investigadores que se proponen evaluar el efecto de la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA o holter de tensión de toda la vida) en el manejo de la HTA y ver el efecto que tiene esto en la enfermedad cardiovascular (ECV) y otros riesgo. Es lo que se llama proyecto HYGIA.

Una parte del proyecto la compone un ensayo de cronoterapia que se publicó hace un mes (mucho tiempo) en European Journal of Cardiology para dar carpetazo a un tema al que ya le faltaba poco.

En estudios observacionales prospectivos ya se había comprobado el mayor valor de la PA nocturna sobre la diurna para predecir el riesgo cardiovascular (RCV). Además, en estudios de intervención se había demostrado un mayor efecto de determinados antihipertensivos, sobre todo controlando la PA nocturna, cuando se toman antes de acostarse. Por último, también hay estudios de intervención en los que se ha comprobado una reducción de eventos cuando los fármacos se toman por la noche. El problema de estos estudios es que son de pequeño tamaño o carecen de grupo control.

Faltaba la pieza definitiva del puzzle. Un ensayo clínico controlado y de gran tamaño que corroborase toda esa evidencia. Y vaya si la corrobora!!!

Se merece que pronunciemos su nombre al completo.

Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial

Voy a ir muy al grano. Para detalles ya está el artículo original.

La población del estudio la componen más de 19.000 (si, diecinueve mil) españoles sin enfermedad cardiovascular, de 60 años de media y raza blanca. Son hipertensión de los que necesitan medicación y tienen la buena costumbre o la suerte de vivir de día y dormir de noche.

El protocolo del estudio es exquisito. No voy a entrar en detalles porque no es en lo que quiero incidir. Aleatoriza a los pacientes en una proporción 1:1 a tomar toda la medicación antihipertensiva por la mañana o por la noche. Los ajustes de medicación se hacían de acuerdo a estudios sucesivos con MAPA y de acuerdo al criterio del médico que tiene instrucciones de elegir entre los 5 grupos farmacológicos de primera línea.

Las pastillas en la mesilla para asegurarse de que las tomaban justo antes de apagar la luz o según sonaba el despertador.

Después los siguieron durante una media de 6.3 años.

El endpoint primario es el combinado de infarto de miocardio (IAM), revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca (IC), Ictus isquémico y hemorrágico y muerte cardiovascular (CV). Los end points secundarios son los eventos coronarios (muerte por ECV, IAM y revascularización) y los eventos cardiacos (eventos coronarios e IC).

Para empezar, con la toma nocturna de antihipertensivos consiguen un mejor control de la PA. Los beneficios de la toma nocturna con respecto a la matinal son:

  • Cifras más bajas de PA durante el sueño sin perjuicio del control de la PA durante la vigilia.
  • Mayor caída relativa de la presión arterial durante el descanso nocturno con una menor proporción de pacientes non-dipper.

Y ahora lo importante.

Esta es la gráfica con los eventos que componen la variable principal:

Impresionante!

Fijaos en las cifras de reducción del riesgo de los end points primarios y secundarios:

Fijaos en como se reduce el riesgo de todo tipo de eventos por separado:

Ahora mirad como se comporta la reducción del riesgo en los distintos tipos de pacientes:

Flipante, que no?!

A mi también me lo parece.

Dicho de otra manera.

El ensayo de cronoterapia Hygia es el primer estudio de eventos basado en MAPA y en un contexto de atención primaria, con una duración, tamaño muestral y número de eventos CV mayores tan importante y con un diseño experimental orientado a aclarar si la toma de antihipertyensivos antes de acostarse reduce la PA y los eventos CV mayores mejor que la toma matinal.

Los resultados positivos sobre el control de la PA se asocian de forma muy llamativa a una reducción muy importante del riesgo CV. De hecho, la reducción progresiva de la presión arterial nocturna fue el predictor más importante de la reducción del riesgo de ECV. Más incluso que otros marcadores típicos de riesgo (edad avanzada, sexo masculino, colesterol HDL bajo, tabaquismo, diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica).

La toma nocturna de medicación antihipertensiva se asoció también a una mejor función renal y a un perfil lipídico más favorable.

De forma muy importante, el beneficio pronóstico observado se comporta exactamente igual independientemente del sexo, la edad, el tipo de tratamiento antihipertensivo, el nivel y comportamiento de la PA al inicio del tratamiento, la presencia o ausencia de diabetes, enfermedad renal o enfermedad cardiovascular previas.

Eso quiere decir que los resultados son robustos entre todo tipo de pacientes, con una seguridad y adherencia comparables en ambos régimenes de tratamiento.

La verdad es que a mi la magnitud del efecto me parece desproporcionada a las diferencias en el control de la PA y a las diferencias finales en el régimen de tratamiento, lípidos y niveles de creatinina, pero hay que aceptar que la misteriosa reducción de eventos está ahí.

Vamos, que tomar los antihipertensivos por la noche en vez de por la mañana reduce todos los eventos cardiovasculares a la mitad. Por lo menos en el tipo de paciente representado en el estudio.

Tiene la pega de no ser aplicable a otras razas y hay una ligera diferencia en el tipo de fármacos, pero este último punto refleja únicamente la práctica clínica real. No es necesariamente un punto negativo del estudio.

Y, aunque la asignación de eventos era ciega, el tratamiento no lo era. Una pena porque diría que se podía haber cegado pero, en cualquier caso, intentad imaginar lo importante que tiene que ser el efecto de la sugestión con un paciente dormido y que no sabe si es mejor tomar la pastilla por mañana o por la noche.

A lo mejor no me he enterado por simple casualidad. Cada cual sabrá si tenía alguna noticia previa del estudio. Pero lo que está claro es que ninguna de las moléculas de los empalagosos estudios de los congresos y las visitas médicas tiene un impacto en la morbimortalidad que se le aproxime a la intervención de este estudio.

Por 0 €.

Creo que se merece una difusión mucho más salvaje.

Sal dietética y salud 1. ¿Qué dicen las guías?

By | Alimentación, Riesgo cardiovascular | No Comments

Como comentábamos en un post previo, la teoría salina es uno de los pilares de las recomendaciones nutricionales clásicas, la de limitar el sodio (Na) en la dieta. De que se nutre esta teoría?

Plausibilidad biológica: El organismo es muy efectivo manteniendo la osmolaridad de la sangre en un rango de entre 135 y 145 mmol/L. Al ingerir Na, se altera la osmolaridad normal de la sangre y se activa la sed. Con la ingesta de agua, aumenta el volumen sanguíneo y la presión en el interior de las arterias, dañando el revestimiento interno de las propias arterias y obligando al corazón a trabajar con más fuerza. Este potencial lesivo es lo que convierte a la hipertensión arterial (HTA) en un reconocido factor de riesgo cardiovascular.

Evidencia observacional y experimental indirecta: Algunos ensayos clínicos han demostrado relación causal entre la reducción y el aumento del Na en la dieta y la reducción y el aumento de la presión arterial (PA) respectivamente.

El debate con respecto a este tema es ya muy antiguo, pero los estudios que la contradicen se acumulan incesantemente y parece que la polémica se ha reavivado en los últimos años.

Con esta primera entrada he querido centrarme en las recomendaciones sobre la ingesta de sal de las distintas sociedades científicas y organismos y llamar la atención sobre los puntos conflictivos.

La postura de las distintas sociedades científicas:

La última actualización de las recomendaciones de la OMS de junio del 2016 dice que la mayoría de la gente consume demasiada sal. Entre 9 y 12 gr diarios de media (la mayor parte a partir de la comida procesada como, por ejemplo, el pan en nuestro medio). La ingesta de más de 2 gr de Na (5 gr de sal) y menos de 3.5 gr de potasio (K) contribuyen al aumento de la PA y al riesgo de enfermedad cardiovascular, ictus e infartos.

Consideran que la reducción de sal en la dieta es una de las medidas más coste-efectivas que pueden adoptar los distintos países para mejorar la salud de la población y estiman que se evitarían 2.5 millones de muertes si la población cumpliera con las recomendaciones. Los adultos menos de 2 gr de Na (5 gr de sal) al día y, entre los 2 y los 15 años de edad, una cantidad proporcional del requerimiento energético diario.

Para conseguir los objetivos, además de otras medidas relativas a los gobiernos y estrategias poblacionales, recomiendan no añadir sal durante el cocinado, no usar salero en la mesa, limitar los snacks salados y elegir productos bajos en Na. La sal consumida debe ser enriquecida en Yodo y hay que incrementar el consumo de K comiendo frutas y verduras.

Hay dos puntos en las recomendaciones de la OMS sobre los que quiero hacer especial hincapié. Luego veremos porqué.

  • Que el principal beneficio de reducir la ingesta de sal se debe a la reducción de la PA.
  • Que la pérdida de Na a través del sudor es escasa, incluso en los días de calor y humedad y que, por lo tanto, no hay necesidad de sal extra en estos casos, aunque es importante hidratarse adecuadamente con agua.

La asociación Americana del Corazón (AHA) recomienda no consumir más de 2300 mg de Na (5,75 gr de sal) e idealmente menos de 1.5 gr de Na (3,75 gr de sal) para la mayoría de los adultos. Aunque el efecto de la sal en la PA parece ser mayor en negros, mayores de 50 años, hipertensos, diabéticos y enfermos renales, prácticamente todo el mundo se beneficia de limitar el Na en la dieta.

Según sus estimaciones, limitar la ingesta de Na a 1500 mg se traduciría en una reducción del 25% de la presión arterial y 26.000 millones de $ en gastos sanitarios, con una reducción de muertes por enfermedad cardiovascular de entre 500.000 y 1.2 millones en los próximos 10 años.

Las guías dietéticas para los americanos recomiendan consumir menos de 2.300 mg de Na (5.75 gr de sal) y la Sociedad europea de cardiología (ESC) menos de 5 gr/día (2 gr de Na) o, idealmente, menos de 3 gr al día (1,2 gr de Na y record a la baja).

Algunos aspectos cuestionables de estas recomendaciones

Para empezar, en contra de lo que nos dicen estos organismos, existen muchos estudios (cada vez más) en los que la relación entre la ingesta de Na y la PA y el riesgo cardiovascular, es justo la contraria. Por eso algunos expertos consideran que estas recomendaciones, además de imposibles, podrían ser perjudiciales.

La ciencia en este campo es difícil de interpretar y la discordancia en los resultados de los distintos estudios puede deberse a diferentes motivos:

  • Los estudios de cohortes prospectivos que tienen en cuenta el Na en orina (la forma ideal de medir la ingesta de Na), muestran resultados contradictorios o discordantes.
  • Los que miden el Na en la dieta son muy imprecisos e infraestiman el sodio ingerido, dando lugar a umbrales más bajos de toxicidad.
  • Existen también factores étnicos, culturales, dietéticos (sustituir Na por potasio o magnesio, asociación con la comida procesada…) y otras fuentes de confusión que pueden influir en los eventos cardiovasculares.
  • Además, lo que cada estudio considera por eventos cardiovasculares, puede ser diferente.

En esta publicación se explica muy bien lo confusa y compleja que puede resultar toda esta ciencia y las dificultades a la hora de trasladarlo a la realidad.

Algo que llama un poco la atención es la falta de un umbral unánime a partir del cual aumenta el riesgo. Pero esto podría tener explicación. Más raro es que no se haga ninguna distinción entre personas jóvenes o ancianos, habitantes de climas cálidos o fríos o para deportistas y sedentarios. Las guías no hacen ninguna mención a estos matices.

Pero, sin duda, lo más llamativo, es la recomendación de la OMS que dice que: la pérdida de Na a través del sudor es escasa, incluso en los días de calor y humedad y, por lo tanto, no hay necesidad de sal extra en estos casos, aunque es importante hidratarse adecuadamente con agua. No es fácil llevar la contraria a la OMS, pero no consigo entenderlo. La hiponatremia, que se produce con relativa frecuencia por beber abundante agua sin una adecuada reposición de Na, es una causa habitual de complicaciones graves, e incluso muerte, entre los deportistas. A mi modo de ver, esta recomendación, viniendo de donde viene, podría resultar bastante peligrosa.

De forma muy curiosa, la AHA dedica un apartado que intenta disuadir a los escépticos, sugiriendo que toda creencia en contra de esta idea está basada en ciencia de escasa calidad. Aseguran que la ciencia tras el beneficio de la reducción del Na es clara y que la evidencia relacionando el exceso de Na con la elevación de la PA y el incremento del riesgo de IAM, ICTUS e IC es robusta. Esto, dicho por la AHA, parece incuestionable. Utilizan un recurso bastante habitual a la hora de disuadir a los escépticos. En vez de dar argumentos y contraargumentos convincentes, hacen uso de su autoridad para decretar que su ciencia es la robusta y la de los escépticos es la pobre. Lo que les quita credibilidad en este caso, es que hay expertos epidemiólogos e investigadores que no lo ven tan claro. Entre ellos, la propia OMS (quizás el único organismo con una credibilidad unánime para desautorizar a la AHA), reconoce que la evidencia tras estas recomendaciones es, en realidad, bastante pobre. Podéis consultar los detalles en las páginas 22-25 de este documento.

En qué quedamos? Es robusta o no es robusta?

Profundizaremos en esto y en otros aspectos sobre la sal en entradas futuras. En la próxima, analizaremos qué es lo que sucede  en nuestro organismo cuando restringimos la ingesta de Na a los niveles que nos proponen las sociedades científicas.

Enlace a otras entradas de la serie:

Un buen ejemplo de la intención manipuladora del concepto de riesgo relativo

By | Riesgo cardiovascular | No Comments

Todo Blog de este tipo tiene alguna entrada que hace referencia al significado de los conceptos de riesgo relativo (RR), riesgo absoluto (RA) y número necesario a tratar (NNT) y del uso que se hace de ellos según el mensaje que se quiera transmitir. Yo he encontrado mi pequeña pieza de coleccionista y un ejemplo escandaloso de como se pueden utilizar para infundir miedo y manipular a la población y la comunidad médica en general.

En cursiva el contenido para profanos en la materia:

El RR se refiere a la diferencia en la probabilidad o el riesgo de que suceda algo con una intervención y sin ella. Así, expresa la diferencia como una proporción entre ambos riesgos. Un ejemplo inventado. Un grupo determinado de personas (ver gráfico) tiene una tasa de infartos del 10% a los 5 años, pero si toma un medicamento concreto la tasa de infartos disminuye al 5% a los 5 años. Tomar ese medicamento reduce el riesgo en un 50% con respecto a no tomarlo. El riesgo absoluto se refiere a esa misma diferencia, pero expresada en términos absolutos. En nuestro ejemplo, la reducción del RA del riesgo es del 5% a 5 años con esta medicación. Es decir, de cada 20 personas que toman el medicamento, una de ellas se va a ahorrar un infarto por tomar la medicación. A esto se refiere el número necesario de personas a tratar o NNT, un tercer concepto de magnitud del riesgo, muy útil a la hora de comprender la verdadera aportación de una intervención determinada. Si las curvas en la tasa de infartos se separan desde el principio de forma progresiva como vemos en la gráfica de ejemplo, podemos trasladar el NNT a otros intervalos de tiempo. En nuestro ejemplo el NNT sería de 20 para 5 años y de 100 para cada año. 100 personas tienen que tomar el medicamento durante 1 año para que una de ellas no tenga un infarto en ese periodo de tiempo.

El RR tiene la ventaja de no alterarse por el riesgo a priori de una población. El valor va a ser el mismo si la tasa de infartos de una población es del 10% o del 20%. Sin embargo, tiende a exagerar la verdadera aportación de un tratamiento, sobre todo cuando el riesgo de un evento es muy bajo en una población (luego lo vais a poder comprobar). La reducción del riesgo absoluto es un valor más cercano a la realidad o a la verdadera magnitud del beneficio de una intervención, pero será distinto en función del riesgo a priori de una población y sigue siendo algo abstracto para poder comprenderlo bien. El NNT es la traducción a un lenguaje comprensible del concepto de RA. La forma en la que expresar el beneficio real de un tratamiento y que todos nos entendamos.

El caso:

Un programa titulado The Big Bluff (el gran engaño) emitido por una cadena de televisión Franco-Alemana (ARTE), expresaba los argumentos de los escépticos de la teoría del colesterol-enfermedad cardiovascular-estatina y cómo se ha utilizado al colesterol como el villano ideal a través de algunas argucias científicas. Al parecer, animando a médicos y pacientes a interrumpir el tratamiento con estatinas y a no hacer controles analíticos de los niveles de colesterol. En el programa se sugería también que las recomendaciones de algunas sociedades científicas, como la sociedad europea de cardiología (ESC), son inadecuadas y están influidas por conflictos de interés.

La reacción inmediata de los aludidos toma la forma de una publicación en la revista europea del corazón (EHJ) el 31 de enero de este año. En ella, 2 expertos expresan su incredulidad apelando a la aplastante evidencia detrás de esta teoría (algún día hablaremos de esta aplastante evidencia) y denuncian el contenido del programa por poner en peligro la salud pública.

Argumentan que este tipo de comunicaciones públicas tiene consecuencias devastadoras. Deterioran la relación médico-paciente y repercuten en el abandono del tratamiento por parte de muchos pacientes aumentando la tasa de infartos, ICTUs y muertes. Utilizan un estudio Danés como ejemplo. En una muestra de 674.900 individuos de más de 40 años que iniciaron el tratamiento con una estatina entre 1995 y 2010, se evalúa, entre otras cosas, el impacto de historias o noticias negativas con respecto a la medicación en la continuación del tratamiento con estatinas. Se les hizo seguimiento hasta el años 2011. El abandono del tratamiento con estatina aumentaba el 9% en relación a este tipo de noticias. Además, entre los que abandonaban el tratamiento con estatinas, incrementaba el riesgo de infarto en un 26% y el de muerte por enfermedad cardiovascular (ECV) en un 18%.

Nadie quiere tener un infarto, pero vamos a concentrarnos en la muerte por ECV porque los infartos tienen menos importancia si te acabas muriendo igual por ECV.

Fijaros como a los 10 años y medio la separación de las curvas es del 18%. Hay una reducción del 18% de la muerte por ECV. Este dato es la expresión en términos relativos de una diferencia en las muertes por ECV del 1.1% (10.6% vs 9.5% de muerte por ECV entre los que abandonan y siguen con las estatinas respectivamente). Eso significa que, en ese periodo de 10 años y medio, de cada 91 personas que abandonan la estatina, una tendrá una muerte cardiovascular. O que 1 de cada 952 personas que abandonan la estatina morirá ese año como consecuencia de esa decisión.

Aquí hay margen para la demagogia si argumentas que trasladar ese dato a poblaciones enormes se traduce en muchas vidas, pero aun así, falta información importante.

La verdadera magnitud de las cosas

Primero, es un estudio observacional y, por lo tanto, no se puede suponer que el aumento de estas muertes se deba al abandono de la estatina (y mucho menos, cuando la magnitud del efecto es tan pequeña).

Además, de cada 902 personas que abandonan el tratamiento, cada año 1 se muere por ECV como consecuencia de esta decisión, pero muchas van a ahorrarse sus efectos secundarios para el resto de su vida. Os copio las reacciones adversas que aparecen en la ficha técnica de Atorvastatina (la estatina más prescrita) y que está previsto que se produzcan entre 9 y 90 de estas 902 personas (cada una de ellas): Nasofaringitis, reacciones alérgicas, hiperglucemia/diabetes, dolor de cabeza, dolor de garganta, sangrado nasal, estreñimiento, flatulencia, digestiones pesadas, nauseas, diarrea, dolores musculares, dolores articulares, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón en las articulaciones, dolor de espalda… Luego hay muchas otras que aparecen con menor frecuencia y que podéis consultar aquí.

De esto no dicen nada los autores. Como tampoco dicen que a partir de los 10 años las curvas vuelven a juntarse poco a poco y se reduce la diferencia del riesgo entre los 2 grupos. Y, lo más importante, a pesar de que tienen acceso a los datos, no nos dicen nada de que es lo que sucede con la mortalidad total!! Vamos, que seguimos sin saber si en realidad se están muriendo menos los que siguen con su pastilla.

Yo, como soy incapaz de desconfiar de expertos compañeros de profesión, quiero pensar que no mostrar lo que sucede con la mortalidad total, ha sido solo un pequeño descuido sin importancia por parte de los autores y que no han decidido ocultarlo premeditadamente. Por cierto. Durante los últimos 10 años, ningún estudio con estatinas ha conseguido demostrar una disminución de la mortalidad total. Por eso, es imprescindible mostrar este dato antes de utilizar la mortalidad por ECV y los infartos como argumentos incuestionables.

En resumen: la magnitud del efecto dañino es muy pequeña en términos absolutos y no necesariamente consecuencia de suspender la toma de la estatina; no tiene en cuenta la gran cantidad de efectos secundarios relacionados con la toma de las estatinas y, de forma muy misteriosa, se omite el efecto sobre la mortalidad total.

A esto se refieren los autores con el potencial debastador de abandonar las estatinas. Que cada uno juzgue, pero yo creo que es muy evidente que la intención de los autores de esta comunicación no es otra que la de manipular a la comunidad médica, y más, viendo lo bien que riman sus relaciones comerciales.

Francois Scjiele con Sanofi (Alirocumab), Amgen (Evolocumab), Pfizer (Atorvastatina), AstraZeneca (Rosuvastatina), MSD (Ezetimiba/Atorvastatina y Ezetimiba/Simvastatina) y Daiichi-Sankio (Descubridor de la primera estatina Pravastatina), BMS (Pravastatina), Bayer.

Steen D. Kristensen AstraZeneca, BMS, Bayer, Pfizer y Boehringer-Ingelheim

Yo a estos expertos les diría:

  1. que la decisión de si  un tratamiento es importante le corresponde al paciente cuando está bien informado de los beneficios reales del tratamiento (diferentes para cada paciente).
  2. que la relación medico-paciente es buena, no cuando el paciente confía en su médico, sino cuando en realidad puede hacerlo porque su médico no ha sido expuesto a ninguna forma de manipulación y…
  3. que este tipo de difusiones de escepticismo son un estímulo sano para que los profesionales nos cuestionemos hasta que punto están bien fundadas las imposiciones de las guías clínicas.