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Como conseguir que la gente se muera la mitad por 0 €

By | Ensayo clínico, Riesgo cardiovascular | 2 Comments

Hace unos días una paciente, totalmente ajena al mundo de la salud, me comentaba que había leído en la prensa, que un grupo gallego había hecho un estudio importantísimo sobre el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA).

Yo me mostré un poco excéptico y le expliqué que cuando hay un estudio importante twitter se encarga de bombardearte con menciones al mismo de forma inmediata. Ejemplos recientes son ISCHEMIA, EVAPORATE, ORIÓN 9 y 10, TWILIGHT-ACS, BETonMACE, COLCOT…, presentados en el AHA 2019 y difundidos desde el minuto 0 en redes sociales y otros canales científicos.

Luego, sus impresionantes resultados se comentan sin parar congreso tras congreso, y visita médica tras visita médica. Nadie queda indiferente cuando se pronuncian nombres tales como ODDYSEY, FOURIER, REDUCE IT, IMPROVE-IT, DAPA HF, DECLARE, PARADIGM, CANVAS, EMPAREG…

Ayer mismo, esa misma paciente me sacó los colores cuando, me trajo el dichoso paper del que ni había oido hablar.

Me lo acabo de leer y me deja boquiabierto.

Es un ensayo clínico enorme en el que han participado 40 centros gallegos de primaria y 292 investigadores que se proponen evaluar el efecto de la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA o holter de tensión de toda la vida) en el manejo de la HTA y ver el efecto que tiene esto en la enfermedad cardiovascular (ECV) y otros riesgo. Es lo que se llama proyecto HYGIA.

Una parte del proyecto la compone un ensayo de cronoterapia que se publicó hace un mes (mucho tiempo) en European Journal of Cardiology para dar carpetazo a un tema al que ya le faltaba poco.

En estudios observacionales prospectivos ya se había comprobado el mayor valor de la PA nocturna sobre la diurna para predecir el riesgo cardiovascular (RCV). Además, en estudios de intervención se había demostrado un mayor efecto de determinados antihipertensivos, sobre todo controlando la PA nocturna, cuando se toman antes de acostarse. Por último, también hay estudios de intervención en los que se ha comprobado una reducción de eventos cuando los fármacos se toman por la noche. El problema de estos estudios es que son de pequeño tamaño o carecen de grupo control.

Faltaba la pieza definitiva del puzzle. Un ensayo clínico controlado y de gran tamaño que corroborase toda esa evidencia. Y vaya si la corrobora!!!

Se merece que pronunciemos su nombre al completo.

Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial

Voy a ir muy al grano. Para detalles ya está el artículo original.

La población del estudio la componen más de 19.000 (si, diecinueve mil) españoles sin enfermedad cardiovascular, de 60 años de media y raza blanca. Son hipertensión de los que necesitan medicación y tienen la buena costumbre o la suerte de vivir de día y dormir de noche.

El protocolo del estudio es exquisito. No voy a entrar en detalles porque no es en lo que quiero incidir. Aleatoriza a los pacientes en una proporción 1:1 a tomar toda la medicación antihipertensiva por la mañana o por la noche. Los ajustes de medicación se hacían de acuerdo a estudios sucesivos con MAPA y de acuerdo al criterio del médico que tiene instrucciones de elegir entre los 5 grupos farmacológicos de primera línea.

Las pastillas en la mesilla para asegurarse de que las tomaban justo antes de apagar la luz o según sonaba el despertador.

Después los siguieron durante una media de 6.3 años.

El endpoint primario es el combinado de infarto de miocardio (IAM), revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca (IC), Ictus isquémico y hemorrágico y muerte cardiovascular (CV). Los end points secundarios son los eventos coronarios (muerte por ECV, IAM y revascularización) y los eventos cardiacos (eventos coronarios e IC).

Para empezar, con la toma nocturna de antihipertensivos consiguen un mejor control de la PA. Los beneficios de la toma nocturna con respecto a la matinal son:

  • Cifras más bajas de PA durante el sueño sin perjuicio del control de la PA durante la vigilia.
  • Mayor caída relativa de la presión arterial durante el descanso nocturno con una menor proporción de pacientes non-dipper.

Y ahora lo importante.

Esta es la gráfica con los eventos que componen la variable principal:

Impresionante!

Fijaos en las cifras de reducción del riesgo de los end points primarios y secundarios:

Fijaos en como se reduce el riesgo de todo tipo de eventos por separado:

Ahora mirad como se comporta la reducción del riesgo en los distintos tipos de pacientes:

Flipante, que no?!

A mi también me lo parece.

Dicho de otra manera.

El ensayo de cronoterapia Hygia es el primer estudio de eventos basado en MAPA y en un contexto de atención primaria, con una duración, tamaño muestral y número de eventos CV mayores tan importante y con un diseño experimental orientado a aclarar si la toma de antihipertyensivos antes de acostarse reduce la PA y los eventos CV mayores mejor que la toma matinal.

Los resultados positivos sobre el control de la PA se asocian de forma muy llamativa a una reducción muy importante del riesgo CV. De hecho, la reducción progresiva de la presión arterial nocturna fue el predictor más importante de la reducción del riesgo de ECV. Más incluso que otros marcadores típicos de riesgo (edad avanzada, sexo masculino, colesterol HDL bajo, tabaquismo, diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica).

La toma nocturna de medicación antihipertensiva se asoció también a una mejor función renal y a un perfil lipídico más favorable.

De forma muy importante, el beneficio pronóstico observado se comporta exactamente igual independientemente del sexo, la edad, el tipo de tratamiento antihipertensivo, el nivel y comportamiento de la PA al inicio del tratamiento, la presencia o ausencia de diabetes, enfermedad renal o enfermedad cardiovascular previas.

Eso quiere decir que los resultados son robustos entre todo tipo de pacientes, con una seguridad y adherencia comparables en ambos régimenes de tratamiento.

La verdad es que a mi la magnitud del efecto me parece desproporcionada a las diferencias en el control de la PA y a las diferencias finales en el régimen de tratamiento, lípidos y niveles de creatinina, pero hay que aceptar que la misteriosa reducción de eventos está ahí.

Vamos, que tomar los antihipertensivos por la noche en vez de por la mañana reduce todos los eventos cardiovasculares a la mitad. Por lo menos en el tipo de paciente representado en el estudio.

Tiene la pega de no ser aplicable a otras razas y hay una ligera diferencia en el tipo de fármacos, pero este último punto refleja únicamente la práctica clínica real. No es necesariamente un punto negativo del estudio.

Y, aunque la asignación de eventos era ciega, el tratamiento no lo era. Una pena porque diría que se podía haber cegado pero, en cualquier caso, intentad imaginar lo importante que tiene que ser el efecto de la sugestión con un paciente dormido y que no sabe si es mejor tomar la pastilla por mañana o por la noche.

A lo mejor no me he enterado por simple casualidad. Cada cual sabrá si tenía alguna noticia previa del estudio. Pero lo que está claro es que ninguna de las moléculas de los empalagosos estudios de los congresos y las visitas médicas tiene un impacto en la morbimortalidad que se le aproxime a la intervención de este estudio.

Por 0 €.

Creo que se merece una difusión mucho más salvaje.

REDUCE-IT.¿Invidencia o evidencia?

By | Ensayo clínico, Riesgo cardiovascular | No Comments

REDUCE-IT.¿Invidencia o evidencia? Depende. ¿Aterotrombosis o tromboaterosis?

Vamos a darle un toque un poco diferente a la interpretación del estudio. Si ya conocéis el contexto científico y los resultados,  podéis saltaros los 2 primeros apartados y empezar por “la invidencia”.

Introducción:

La justificación para el uso de ácidos grasos omega 3 (AG-W3) se basa en estudios observacionales y de consumo de pescado, que sugieren una asociación entre ingestas más elevadas de pescado y AG-W3 con tasas inferiores de mortalidad y enfermedad cardiovascular (ECV). Aunque la naturaleza de estos estudios deja mucho margen a los factores de confusión, los resultados parecen muy robustos. Sobre todo con las dosis bajas. La mayor parte del beneficio se produce hasta dosis de 250-500 mg de EPA-DHA. De ahí en adelante, nada. Hasta esta dosis se produce una RRR del 36%. Sobre todo en la muerte súbita, que es de hasta un 50%. El efecto sobre otros beneficios cardiovasculares es menos evidente que para la mortalidad.

Además, los efectos de los AG-W3 en la fisiopatología cardiovascular han sido ampliamente estudiados y son prometedores, sobre todo en lo que respecta a su efecto antiarrítmico y a la disminución de la muerte súbita.

Esta es una propuesta de los mecanismos de protección de EPA-DHA (AG-W3 de cadena larga) con una relación temporal y dosis-respuesta específica para cada mecanismo de acción.

Con las ingestas habituales de los AG-W3 se cubre la mayor parte de los beneficios antiarrítmicos (en semanas) y hemodinámicos (con meses-años de consumo). Por encima de las dosis que se han estudiado en poblaciones o ensayos clínicos, suceden cosas diferentes. Dosis más elevadas de W3 parecen reducir los triglicéridos con una relación dosis-respuesta lineal. Y existe evidencia indirecta para pensar que los triglicéridos tienen un papel causal en el desarrollo de la aterosclerosis. Lo que no está tan claro es que reducirlos produzca beneficios. Los efectos antitrombóticos también requieren dosis muy elevadas de EPA-DHA.

Para más detalles sobre el efecto de los AG-W3 en la fisiopatología del aparato cardiovascular, os sugiero que consulteis la revisión-metaanálisis de Mozafaraian y Rimm (JAMA 2006)

Estas son las bases que animan a la búsqueda de resultados con la suplementación de AG-W3 en forma de pescado, aceite de pescado u otras fórmulas. Pero a nivel experimental la cosa cambia bastante.

En la más extensa valoración sistemática del efecto de omega 3 sobre la salud cardiovascular hasta la fecha (Cochrane 2018, 79 ensayos clínicos y 112.000 participantes), el aumento de EPA y DHA tenía un efecto mínimo o nulo sobre la mortalidad o la salud cardiovascular cuando se tenía en cuenta la evidencia de mayor calidad. La posibilidad de beneficio parecía provenir de los estudios de menor calidad.

Ese mismo año se publican los resultados del estudio ASCEND (Am Heart J. 2018) que evaluaba el efecto de la suplementación con 1 gr diario de EPA-DHA o placebo en casi 15.500 diabéticos sin enfermedad vascular. Resultado neutro en eventos vasculares serios a 7.4 años. Y los resultados del recientísimo estudio VITAL (nov 2018 NEJM) (1 gramo de AG-W3 marinos con casi 26.000 individuos de la población general en prevención primaria) se suman a la lista de estudios negativos.

Pero existía una puerta abierta a la esperanza. En el año 2007 se publicaron en The Lancet los resultados del JELIS. Un estudio que aleatorizó a >18.600 individuos japoneses con hipercolesterolemia y en tratamiento con una estatina de baja potencia, a 1.800 mg de EPA (dosis más altas y EPA puro) o nada (no se comparó contra placebo). En un seguimiento de 4.6 años, mostró una reducción del riesgo relativo del 19% en MACE junto a una reducción en los niveles de TG en el grupo de EPA. Unos resultados bastante fútiles si tenemos en cuenta que los beneficios se produjeron a expensas de la angina inestable en el subgrupo de individuos en prevención secundaria y que los resultados sobre la mortalidad fueron totalmente neutros.  Pero un hallazgo exploratorio con una reducción el RR del 53% en pacientes con hipertrigliceridemia (Atherosclerosis 2008) dejaba la puerta abierta a un futuro ensayo clínico con dosis altas de EPA en pacientes con triglicéridos elevados.

Así surge REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial). Como un intento desesperado por demostrar que los AG-W3 funcionan. Vamos a crear un estudio con una población de muy alto riesgo e hipertrigliceridemia, vamos a darles dosis altísimas de Etil Icosapentanoico (Vascepa®) y vamos a crear una variable combinada a la que no se le escape nada (ni las anginas inestables o revascularizaciones no programadas). Lo que sea para ver si por fin conseguimos un resultado positivo.

El REDUCE-IT:

Vascepa® es un etil éster de EPA altamente purificado y estable que ha demostrado reducir los triglicéridos y efectos antiinflamatorios, antioxidantes y estabilizadores de placa y de membrana. Por lo tanto, no estamos hablando de un AG-W3 de aceite de pescado.

REDUCE -IT es un ensayo clínico aleatorizado, controlado, doble ciego y multicéntrico con casi 8.200 pacientes con hipertrigliceridemia (TG 150-400 mg/dL) y ECV establecida (el 71% de los participantes) o DM con otro factor de riesgo CV (el otro 29%). Los pacientes estaban en tratamiento con estatinas y se aleatorizaron a 4 gr de Vascepa® o placebo. La influencia directa del laboratorio en el diseño y el protocolo del estudio es explícita. Algo que, bajo mi punto de vista, queda bastante feo. Pero en fin.

En un seguimiento mediano de 4.9 años Vascepa® reduce en un 25% el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye muerte de causa cardíaca, infarto no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria y angina inestable. El end point primario sucedió en el 17.2% en el grupo de Vascepa® y en el 22% con placebo. Un 4.8% menos en el riesgo absoluto y altamente significativo. El NNT lo prefiero a partir de la variable secundaria principal (muerte CV, ictus no mortal e infarto no mortal) porque me parece que refleja mejor la verdadera aportación clínica del fármaco. La angina inestable y la revascularización no programada están muy bien para reducir los costes del estudio y para magnificar los resultados, pero no dejan de ser objetivos flojos.  11.2% de eventos con Vascepa® y 14.8% con placebo. NNT de 28 en 4.9 años de seguimiento. La verdad es que no está nada mal. No me quiero detener demasiado en los detalles de los resultados pero sí, llamar la atención sobre la tremenda coherencia entre todas las variables secundarias. Incluso en distintos grupos de pacientes.

“las tasas de todos los end points isquémicos individuales y compuestos (excepto la muerte por cualquier causa – el último end point secundario en jerarquía-) fueron significativamente más bajas en el grupo de Vascepa que en el grupo placebo”.

Nada. Como la mortalidad total es el último end point secundario en jerarquía, podemos ignorarlo y no volver a mencionarlo en la publicación. Que poco importantes son los resultados inconvenientes. En cualquier caso, incluso en ésta, parece haber una cierta tendencia al beneficio (6.7% vs 7.6%), aunque no sea significativa (0.87; 95% CI, 0.74 to 1.02).

Entre los hallazgos exploratorios, mayor tendencia al sangrado, algo más de FA y un 50% en la reducción de la parada cardiaca, sin otras diferencias importantes en los efectos secundarios entre los 2 grupos.

La invidencia:

Una versión ultrarresumida de la teoría de la aterotrombósis: Esta defiende que el desarrollo de la placa de ateroma depende en gran parte del LDLc y quizás también de los triglicéridos, entre otros. La placa de ateroma es el sustrato anatomopatológico de la versión crónica y estable de la enfermedad. Cuando la placa se inestabiliza, el nucleo lipídico queda expuesto al torrente sanguíneo y se pone en marcha la formación de un trombo en su superficie, dando lugar al evento clínico agudo. El síndrome coronario agudo.

La disminución de los eventos no parece guardar relación con los cambios en los valores de TG ni con la diferencia en el LDLc y han creado mucha confusión entre los propios investigadores:

Los mecanismos responsables del beneficio observado con icosapent ethyl son actualmente desconocidos

Como sangraban un poquito más y las curvas tardaban un par de años en separarse, flirtean con la idea del efecto antitrombótico. Pero no les termina de encajar con la disminución de la revascularización de lesiones estables, en las que no está implicado el mecanismo trombótico (punto clave de conflicto).

El modesto incremento en los eventos hemorrágicos sugiere que podría haber un mecanismo de acción antitrombótico. Aunque es improbable que el efecto antitrombótico reduzca las revascularizaciones electivas

¿Estabilización de membrana? ¿Estabilización de la placa? Tampoco saben a qué se deben las diferencias con otros estudios. ¿Dosis más altas de AG?; ¿Diferente balance EPA/DHA?

La confusión no se limita a la de los investigadores del estudio. Otros expertos también han expresado lo mismo:

Vascepa ha funcionado pero no sabemos porque. Probablemente por una mezcla de reducción de TG (y digo yo: ¿entonces porque hay una meseta tan amplia entre los beneficios con dosis bajas y los que se ven con dosis altas cuando la relación entre dosis y TG es lineal?), efectos antitrombóticos, antiarrítmicos y, no se puede descartar, un aumento del LDL atribuible al efecto de los aceites minerales usados como placebo“.

Mucha confusión. Invidencia.

Desde la visión clásica de la aterotrombósis, los resultados no terminan de ser del todo plausibles o implican demasiado factores no previstos.

La evidencia:

La explicación rápida de la teoría tromboaterótica para los que no la conocen: ésta simplifica la fisiopatología de la aterosclerosis a un único proceso. Una lesión en el endotelio da lugar a una respuesta trombótica reparadora. El proceso continúa con la contención del trombo y termina con la curación de la lesión. Las fases finales del proceso corresponden a los distintos momentos evolutivos de la placa de ateroma y, el síndrome coronario agudo, al fracaso en la contención del trombo. Esto, así simplificado, os sonará bastante raro y doy por hecho que no os convence en absoluto. Pero si os despierta un mínimo la curiosidad, os sugiero que leáis la serie de Malkolm Kendrick sobre “what causes cardiovascular disease”. Comprobareis lo obscenamente bien que encaja la teoría con el conocimiento científico actual. Bastante mejor, de hecho, que la teoría aterotrombótica. El problema es que le resta protagonismo al LDLc como factor causal de la aterosclerosis y, por lo tanto, no es bienvenida.

Como hemos visto, el efecto antitrombótico requiere dosis muy elevadas de AG-W3. Este es el caso de JELIS y REDUCE-IT. El efecto antitrombótico explica muy bien los resultados del REDUCE-IT bajo el prisma tromboaterótico. Da igual que los beneficios no se puedan explicar por los cambios observados en TG y LDLc. La tendencia al aumento de sangrado y la reducción de todos los eventos isquémicos, incluso las revascularizaciones de las lesiones crónicas estables, cobran sentido. La invidencia se convierte en evidencia para los defensores de la tromboaterosis. Una pieza más para su puzzle, que encaja sin apretar.

Conclusiones:

Vascepa® es una versión de EPA altamente purificado y estable, distinto de los AG obtenidos mediante procesos más naturales. Por lo tanto, seguimos sin evidencia de que la suplementación con AG-W3 con pescado o aceite de pescado produzca beneficios clínicos.

Jon Mandrola está muy convencido de aplicabilidad clínica de los resultados del estudio y el 83% de los asistentes a la presentación de los resultados también. Sin embargo, los hallazgos no se explican por la hipótesis que da lugar al desarrollo del estudio. Esto les confiere un tinte bastante exploratorio. Algo que es mejor confirmar antes de dar por sentado. A poder ser, con un diseño que permita evaluar la mortalidad total con la importancia que realmente tiene y no como la última de las variables secundarias en jerarquía. Y, a poder ser también, sin la intervención del laboratorio en el diseño y el protocolo del estudio.

La teoría de la tromboaterosis, no implica que no intervengan otros factores, pero reduce en gran parte la confusión y encaja mejor los resultados. Pero ojo. Si los efectos antitrombóticos son los responsables de lo observado, no podemos extrapolarlos a la población general. Los pacientes del REDUCE-IT tienen un muy alto riesgo trombótico. El aumento de las hemorragias observado podría comerle terreno a los beneficios en una población de menor riesgo.

A día de hoy el VRN (valor recomendado nutricional) para la prevención de enfermedades no transmisibles es de 250 mg de DHA y EPA. Estos valores son fácilmente conseguibles con una alimentación normal que incluya pescado (preferiblemente azul). No esperemos que aumentar la ingesta de un nutriente hasta valores antinaturales (equivalentes al EPA en kilo y medio de sardinas o 750 gr de salmón) mediante alquimia alimentaria y suplementos, vaya a dar beneficios. Tendremos suerte si no nos sale por la culata como nos ha pasado con el zumo de frutas.